CAR-T及相关公司实例分析 | 美柏研究
CAR-T作为目前免疫疗法最热门研发和产业化领域之一，在生物投资和并购方面也异常活跃。究竟有哪些CAR-T公司值得投资？CAR-T以及其相关领域的发展和投资有哪些趋势？我们通过对美国VC领头羊们在CAR-T领域的动向和投资实例来为大家解析。
什么是CAR-T？
Chimeric receptor T (CAR-T) 全名为嵌合体抗原受体修饰T细胞，是一类基于体外改造的人体免疫T细胞的癌症疗法。人体免疫T细胞虽然自身就具备的识别病原体和肿瘤的功能，但是癌症病人的免疫T细胞在没有经过系统改造之前，往往对肿瘤的特异性不够强，效果也有限。
那如果人工给它们安装上“肿瘤抗原探测器”，是不是可以达到更好的效果呢？
研究人员的这个“脑洞大开的想法”居然真的实现了——1990s 以Steven Rosenberg 教授为代表的科学家们通过设计合成一段在T 细胞膜外能够特异识别肿瘤表面抗原的氨基酸序列（“探测器”），并将其连接上能够刺激T 细胞活化的信号分子（“激活部件”）。
改造后的T细胞发现可以利用这个“探测器”发现肿瘤，并且直接启动与其相连的“激活部件”，便可特异性的开启增殖和杀伤，抑制甚至清除肿瘤病灶。
（图片来自https://blogs.shu.edu/cancer/2014/10/22/lentiviral-vectors-for-gene-transfection-in-car-t-cell-therapy/）
CAR-T目前的产业化概况
目前行业内研究开发CAR-T疗法的主力，包括医药巨头Novartis (NASDAQ: NVS)、2009年成立的Kite Pharma (NASDAQ: KITE) 和2014年成立的JUNO Therapeutics (NASDAQ: JUNO)。三家公司开发最完善的产品，都是针对癌细胞表达的CD19分子设计的，用于治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T。
2017年8月，Novartis研发的CD19 CAR-T（商品名: Kymriah）正式被FDA审批通过。用于治疗25岁以下、其他治疗方法不产生效果的B细胞急性淋巴瘤（B-ALL）病人，成为历史上首个批准进入市场的CAR-T疗法，目前Kymriah的治疗费用定在每年50万美元。
随后，KITE的Yescarta™ 被FDA审批通过，用于对其他治疗方法不产生效果的成年巨型B细胞淋巴瘤的病人。
CAR-T领域在融资和并购方面同样非常活跃。去年8月，KITE被Gilead以120亿美金收购，后者在12月又收购了CAR-T领域的新星Cell Design Labs 。美国时间22日上午，中国时间22日晚间，Celgene以90亿美元将Juno收入囊中。
继KITE之后，Juno正式被收购！美国VC眼中的下一个CAR-T明星是谁？
CAR-T领域不乏成功的投资案例。
KITE于2011年的A轮融资中获得1500万美元；2013年12月JUNO获得ARCH Venture Partners 和the Alaska Permanent Fund的A轮1.2亿美元注资成立，时至今日公司市值也已经有大约65亿美元。
我们怎么找到下一个KITE呢？在这样资本密集的市场，除了成熟的CAR-T公司之外，又有哪些初创的CAR-T公司值得我们的关注呢？
我们总结了美国近年来在生物医药领域最活跃的VC，看看众多CAR-T领域的初创公司中，他们的选择是什么？ 这些公司又有什么值得我们关注的地方？
投资公司：Orbimed
Adicet是由KITE的前CEO Aya Jakobovits于2016年创立，开发off-the-shelf的CAR-T疗法，从而简化治疗流程，避免病人等待自体免疫细胞扩增的时间，同时大幅度降低CAR-T疗法高昂的成本。Adicet计划除了在CAR-T的传统领域“液体肿瘤”方面，也将研发针对实体瘤和自身免疫疾病的疗法。
目前Adicet的具体产品开发计划还没有公开，但公司已经同Regeneron达成协议共同开发。
投资公司：RA Capital Management
Precision BioSciences于2016年同Baxalta（Baxalta于同年6月被Shire以320亿美金收购）共同开发off-the-shelf的CAR-T疗法。公司用于推进这一方向发展的核心科技，是一项独有的基因编辑手段ARCUS genome editing technology。
据公司介绍，应用ARCUS可以非常精准高效的对于捐献者的免疫细胞进行基因编辑，在加上用于识别肿瘤细胞的原件同时，控制应用这样的外源免疫细胞治疗癌症时产生的排异反应。目前Precision BioSciences的具体临床研究计划还未公布。
Precision BioSciences除了CAR-T之外，还有罕见病的基因疗法和农业相关的发展板块。
投资公司：New Enterprise Associate, Orbimed等
Adaptimmune开发的SPEAR T-cell 技术属于TCR细胞疗法。相较于传统的CAR-T细胞疗法，SPEAR T-cell 技术利用了免疫T细胞天然表达的识别受体：
1.除了可以识别癌细胞表面的蛋白分子标记之外，也以癌细胞内部的蛋白为靶标，应用范围更广；
2. 加入预筛选步骤，细胞的特异性和安全性更好；
3. 除了液体肿瘤之外可以用于治疗实体瘤的病人。
Adaptimmune的产品线包括针对肺癌、头颈癌、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌等癌症的MAGE-A10 TCR、AFP TCR、MAGE-A4 TCR和NY-ESO TCR等4种SPEAR T-cell疗法进入临床阶段。其中NY-ESO TCR是同GSK合作研发的（Adaptimmune在同GSK的合作中获得1.04亿美元）。
投资公司：New Leaf Venture Partners, Novo A/S
UnumRx研究开发的抗体偶联T细胞受体Antibody-Coupled T-cell Receptor（ACTR） 技术采取了同时注射ACTR-T细胞和启动细胞的肿瘤特异性抗体的方式治疗肿瘤。ACRT-T细胞本身不具备识别肿瘤细胞“探测部件”，需要同时注射的启动抗体标记肿瘤细胞之后才可以发挥杀伤作用。
ACTR相较于CAR有几个优势：
1. 由于针对不同肿瘤细胞的特异性由启动抗体决定，ACRT-T细胞的制备过程是统一的，制备成本相对更加低；
2. ACRT-T细胞的活性可以由注射抗体的时长和数量决定，增加可控性同时可以有效控制副作用。
目前UnumRx公布的研究产品主要包括用于治疗非霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤的CD20抗体组合。目前这两项产品均已进入临床一期研究。公司同时还有未公布的和Seattle Genetics合作以及独立开发的其他产品。
NASDAQ:ZIOP
投资公司：Essex Woodlands Health Ventures
Ziopharm的核心科技包括非病毒快速基因编辑技术SleepingBeauty、RheoSwitch Therapeutic System 等。
相较于其他CAR-T的生产流程Ziopharm加快了对于病人免疫T细胞的改造过程，可以更加快速有效的对病人进行治疗，实现“point-of-care”点治疗。RheoSwitch技术则可以人工调控基因在病人体内的表达，随时使细胞因子发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
目前Ziopharm的CAR-T产品主要包括：快速生产的用于淋巴癌的CD19 CAR-T、用于急性髓性白血病（AML）以及未公布的产品等。多项产品已经或者即将进入临床一期实验。
除了CAR-T技术以外，公司研发的可调控细胞白介素12（IL-12Ad-RTS-hIL-12）目前已经进入临床三期实验, TCR 疗法也已进入临床一期。
Ziopharm的合作伙伴包括合成生物学技术领导公司Intrexon Corporation和美国癌症研究中心The University of Texas MD Anderson Cancer Center。
投资公司：Orbimed/FutuRx孵化器
ImmPACT-Bio重点研发针对于实体瘤的CAR-T疗法。据ImmPACT-Bio称，CAR-T在治疗实体瘤的一个局限性是安全性不好。而公司的特有技术确保CAR-T细胞只有在接触肿瘤细胞时才会引发杀伤效应，从而保护正常的细胞，拓宽了公司研发的CAR-T细胞疗法的应用范围。关于该技术的细节目前公司还没有公布。
ImmPACT-Bio技术的发明人Gideon Gross博士曾参与早期的CAR-T开发研究。公司的管理团队成员大多来自以色列的Weizmann Institute of Science。ImmPACT-Bio成立于2017年4月，目前还处于比较早期的孵化器阶段。
CAR-T相关技术的投资趋势有哪些？
综上所述，CAR-T疗法在完成最初的从临床研究到进入市场的探索之后，投资人早已将目光对准了将CAR-T更进一步推广以及优化的发展的技术：
细胞改造本身引用新型启动和识别元件，包括可以识别癌细胞胞内分子的TCR疗法、制备成本更低应用更灵活的ACTR-T疗法；
人工控制开启和关闭基因表达，提高CAR-T疗法的安全和效力；
CAR-T细胞制备流程的升级，减少制备的时间，治疗更加高效；
拓宽CAR-T治疗癌症的范围，尤其是实体瘤方面的发展；
从传统CAR-T应用的病人自身细胞发展至应用捐献者提供的免疫细胞发展成为off-the-shelf产品，降低制备和应用成本。
参考资料：
http://www.businesswire.com/news/home/20110309005466/en/Kite-Pharma-Raises-15-Million-Initial-Financing
http://www.finsmes.com/2013/12/juno-therapeutics-raises-120m-series-funding.html
本期研究员：陈悦丹
本科毕业于北京大学药学院，目前为康奈尔大学医学院的在读博士生，博士期间在美国斯隆凯特林癌症研究中心研究免疫疗法对于实体肿瘤的作用机制。对生物技术产业投资应用有浓厚的兴趣，共同创办生物投资微信公众号“生息资讯”。目前担任生息资讯的主编，美柏医健研究员、访谈员。
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